北伐南京失敗后，鄭成功所部元氣大傷，并且面臨軍糧不足的問題。為了解決大軍的后勤給養，鄭成功決定前往中國臺灣。永歷十五年(1661年)，鄭成功親率將士二萬五千、戰船數百艘，自金門料羅灣出發，經澎湖，向中國臺灣進軍。荷蘭于中國臺灣擁有兩大防御要塞，一為位于大員的熱蘭遮城(Fort Zeelandia，今臺南市安平古堡)，二為位于臺江內陸赤崁地方的普羅民遮城。四月初一(1661年4月30日)，鄭軍經由鹿耳門海道進入臺江內海并于禾寮港(今臺南市北區開元寺附近)登陸，意圖先求取防御薄弱的普羅民遮城(Provinta，今臺南赤崁樓)。隨后鄭軍在臺江海域與荷蘭軍艦展開海戰，擊沉荷軍艦Hector號，取得臺江內海控制權，并同時在北線尾地區擊敗荷蘭陸軍，以優勢兵力包圍普羅民遮城。不久，于四月五日(1661年5月4日)即迫使普羅民遮城守軍出降。五月二日，鄭成功改赤崁地方為東都明京，設一府二縣，以府為承天府，天興縣、萬年縣。

　　在取得普羅民遮城做為據點之后，鄭軍隨即由海、陸兩面圍困熱蘭遮城。由于考慮到兩萬大軍的糧餉調度不易，鄭成功并沒有做持久戰的打算，一開始即對熱蘭遮城施壓，試圖脅迫荷蘭軍隊投降。遭荷蘭大員長官揆一(Frederik Coyett)拒絕其投降要求之后，鄭成功一度下令強攻熱蘭遮城，卻遭遇荷軍極頑強抵抗，鄭軍損失慘重。由于強攻不下，加之大軍糧食短缺，使得鄭成功被迫改變策略，派出大部分的軍隊至南北各地屯田、征收錢糧，以解大軍乏糧的燃眉之急，對熱蘭遮城改采長期包圍的戰略。

　　永歷十五年(1661年)七月，荷蘭東印度公司從巴達維亞調遣的援軍抵達大員，除了六百多名士兵、十一艘軍艦以外，增援部隊亦為熱蘭遮城帶來大量補給品與火藥。時鄭成功的軍力仍分散中國臺灣各地實行任務，駐守于大員以及普羅民遮城市鎮的軍力預估不到三千，遂使荷蘭軍重新燃起反撲的希望。七月中旬，停泊于外海的荷蘭援軍遭遇強風侵襲，被迫離開大員海岸，前往澎湖躲避風雨;其中荷蘭軍艦Urck號不幸擱淺，船上人員皆遭鄭軍俘虜。此一變故，使鄭軍獲得整備的暫機，待荷蘭軍艦于八月回到大員海域時，鄭軍雖未能調回多數兵力，卻已然完成作戰的準備。八月中旬，荷、鄭兩軍于臺江內海展開激烈海戰，鄭軍大獲全勝，擊沉一艘荷蘭軍艦，并奪取船只數艘，自此荷軍喪失主動出擊的能力。

　　永歷十五年十二月，德籍荷蘭士官Hans Jeuriaen Rade叛逃，鄭成功在其提供之情報的幫助下，炮轟擊毀熱蘭遮城的烏特勒支碉堡，使熱蘭遮城之破終成定局。十二月八日(1662年1月28日)，荷蘭大員長官揆一修書予鄭成功，表示同意“和談”。幾經談判，荷蘭人終于永歷十五年十二月二十日(1662年2月9日)向鄭成功屈服，退出中國臺灣。

　　鄭成功下令屯墾中國臺灣的范圍，北達噶瑪蘭(宜蘭)，南至瑯嶠(恒春)，后因大肚平埔族拍布拉(Papora)族大肚王與瑯嶠番人的反抗而減緩擴張;鄭成功實際的統治區域大約是從二林(現彰化縣二林鎮)到茄藤(屏東縣佳冬鄉)的范圍之間。

　　愛新覺羅·玄燁當上清朝皇帝后，黃梧向當權者鰲拜建議“平賊五策”，內容包括長達20年的遷界令，自山東至廣東沿海廿里，斷絕鄭成功的經貿財源;毀沿海船只，寸板不許下水;同時殺成功之父鄭芝龍于寧古塔流徙處，(一說斬于燕京柴市口，即今府學胡同西口，圓弧時期以來的刑場);挖鄭氏祖墳;移駐投誠官兵，分墾荒地。鄭成功接連聽聞噩耗，加上在臺將士水土不服人心惶惶，其子鄭經又在澎湖與乳母私通，使得鄭成功內外交逼，于永歷十六年五月(1662年6月23日)急病而亡，死前大喊：“我無面目見先帝于地下”，抓破臉面而死，年僅39歲。原葬臺南近郊洲仔尾(今屬永康市)。1699年遷葬南安祖墓。

　　鄭成功的兒子鄭經繼續經營中國臺灣，改東都為東寧。依陳永華之議，移植明朝中央官制，仍奉已死的南明永歷帝之正朔。后因降將施瑯攻克澎湖島，因此孫子鄭克塽于1683年降清，為免中國臺灣民眾起反抗之心，鄭氏在臺諸墳悉數遭清王朝掘起遷葬內陸。