三顧茅廬
建興五年（227）三月，諸葛亮上《出師表》于后主，率軍至漢中，準備北伐。他先在漢中練兵約一年，然后北攻。魏南安（治甘肅隴西）、天水、安定（治甘肅濟川）三郡當即降蜀。魏明帝親赴長安督戰，以曹真督關右諸軍，采用以防守為主的戰略。蜀軍先揚言要由斜谷道攻取縣，并使趙云、鄧芝率一軍據箕谷（今陜西褒城西北）為疑軍，諸葛亮率主力西攻祁山。參軍馬謖領一軍為先鋒，駐街亭。馬謖指揮不當，大敗于魏軍，丟失街亭。蜀軍失去前進的據點，只好退回漢中（正史并無“空城計”退司馬懿軍之說）。諸葛亮揮淚斬馬謖，上書自貶三級，以右將軍身分行丞相之職。
建興六年（228）冬，魏軍三路攻吳，關中空虛。諸葛亮再次率軍北伐。蜀軍此次出大散關，圍攻陳倉二十馀日不下，糧盡而退。建興七年（229），諸葛亮第三次率軍北伐。蜀軍西向，取魏武都、陰平二郡而回。諸葛亮復任丞相。
在這一時期，諸葛亮與李嚴的矛盾為引人關注的焦點。本來，他們兩人同受劉備托孤，共為輔臣。直到建興四年（226），兩人關系還比較好，諸葛亮在與孟達的信中還稱贊李嚴。但不久，李嚴寫信給諸葛亮，建議利用掌握朝政大權的便利，像曹操那樣進爵封王，接受“九錫”，這樣他也能撈到若干好處。諸葛亮對此非常生氣，在回信中狠狠批評了李嚴一通。不久，諸葛亮在即將伐魏前，調李嚴帶他所轄的二萬軍隊來鎮守漢中。李嚴卻討價還價，要諸葛亮從益州東部劃出五郡設立江州，讓他當江州刺史，致使調動未成。諸葛亮以大局為重，也就妥協了；建興七年，陳震在出使東吳前，專門找諸葛亮匯報李嚴的巧詐問題，特別談到李嚴早年在家鄉為官時的一些劣跡，但沒引起諸葛亮的足夠重視。建興八年（230），曹軍欲三路攻蜀，諸葛亮再次要李嚴帶二萬軍隊到漢中坐鎮，李嚴又討價還價。諸葛亮即做讓步，任命其子為江州都督督軍，接替李嚴調走后的工作，李嚴這才執行調動命令。建興九年（231），諸葛亮第四次伐魏，命李嚴在漢中負責后勤供應，李嚴未及時籌集到糧草，便寫信給諸葛亮說皇上命令退兵。諸葛亮退軍后，他又欺騙朝廷說此次退兵是為了誘敵。當諸葛亮回來后，他又故作驚問：“軍糧已經夠用，為何突然退兵？”于是，諸葛亮在上朝時拿出李嚴的書信為據，與許多將士一道簽名上表，彈劾李嚴，將他免為庶人，流放到梓潼。
建興十二年（234）二月，諸葛亮第五次北伐，以大軍出斜谷，據五丈原（今陜西岐山縣南四十里）。此次出兵，事先與東吳約好同時攻魏。但東吳遲遲不發兵，迄至五月，孫權才派陸遜、諸葛瑾率兵屯江夏、沔口（今湖北漢囗），進攻襄陽，孫權自己則率大軍圍合肥新城。對此，魏明帝的策略是先挫敗東吳。他親率水軍東征，讓西守的司馬懿堅守不戰，讓蜀軍糧盡自退。但當孫權得知魏主的意圖后，認為己方成了主戰場，吃了虧，即令全線撤軍。在西線。諸葛亮鑒于以往的教訓，分兵屯田，打算久駐。這年八月，諸葛亮突患急病，暴卒于前線，時年五十四歲。蜀軍全線撤軍。諸葛亮在生前留下遺囑：“葬于漢中定軍山，就在山坡中挖一個墳，墳坑可裝下棺材便行了。穿平常的衣服，不隨葬器物。”
諸葛亮選擇的道路充分說明他是一個維護封建綱常和崇尚儒家忠義道德的正統思想家。但是諸葛亮并不墨守儒家教條，他尊王而不攘夷，進兵南中，和撫夷越，在三國中執行了最好的民族政策。諸葛亮以“鞠躬盡瘁，死而后已”的精神，戰斗到生命的最后一息。
諸葛亮的著述，在《三國志》本傳中載有《諸葛氏集目錄》，共二十四篇，十萬四千一百一十二字。后人所編，以[清代]張澍輯本《諸葛忠武侯文集》較為完備。